عدد اليوم
في تجربة سريرية للمرضى الذين يعانون مرض الكلى المزمن، قلل دواء تجريبي بشكل كبير من بيلة الألبومين (albuminuria)، وهي حالة مرضية تؤدي إلى وجود الزلال في البول، وهي علامة على تلف الكلى لدى 50% من المشاركين في الدراسة.
عندما قُرن تناول هذا الدواء التجريبي بأدوية الرعاية القياسية، وُجد أن 70% من المشاركين في التجربة السريرية شهدوا انخفاضاً كبيراً في بيلة الألبومين.
ونشرت النتائج في مجلة Lancet. المؤلف الرئيسي لهذه الورقة هي الدكتورة كاثرين تاتل، أستاذة طب الكلى السريري في كلية الطب بجامعة واشنطن.
صمم الدواء المرشح، BI 690517، لمنع إنتاج الجسم للألدوستيرون (aldosterone)، وهو هرمون يوازن مستويات الصوديوم والبوتاسيوم للمساعدة في تنظيم ضغط الدم. ومع ذلك، فإن الكثير من الألدوستيرون يسرع من تطور مرض الكلى.
وأوضحت الدكتورة تاتل أن التحدي يكمن في أن فئتين من علاجات الرعاية القياسية لأمراض الكلى، مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين (angiotensin-converting enzyme، اختصارا ACE) ومضادات مستقبلات الانجيوتينسن (angiotensin receptor blockers، اختصار ARB)، تميل إلى زيادة مستويات الألدوستيرون على المدى الطويل. ويمكن لمثبطات الألدوستيرون نفسها، مع تقليل التهاب الأعضاء ومنع تطور مرض الكلى إلى الفشل الكلوي، أن تسمح للبوتاسيوم في الدم بالوصول إلى مستويات خطيرة، وهي حالة تسمى فرط بوتاسيوم الدم (hyperkalemia)، من بين آثار جانبية أخرى غير مواتية.
شكلت هذه الاعتبارات تصميم التجربة
تقول الباحثة تاتل «كان على المشاركين أن يتناولوا مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين (ACE) أو مضادات مستقبلات الانجيوتينسن (ARB) بأقصى جرعة يمكن تحملها لمدة أربعة أسابيع على الأقل قبل أن يتمكنوا من بدء الدراسة. وأضفنا دواء آخر، وهو مثبطات الناقل المشارك صوديوم/جلوكوز (sodium-glucose linked transporter، اختصار 2 SGLT2)، يسمى إمباغليفلوزين، للمشاركين».
على الرغم من أن مثبطات ناقل الصوديوم والجلوكوز 2 (SGLT2) تم تطويرها في البداية لخفض نسبة السكر في الدم، إلا أنها أدوية قوية لحماية الكلى. ووصفتها تاتل بأنها «أكبر الاكتشافات التي حققناها في مجال أمراض الكلى منذ 30 عاماً». وأشارت إلى أن إحدى فوائدها الثانوية هي التخفيف من خطر فرط بوتاسيوم الدم.
وأوضحت تاتل: «منحنا ذلك الفرصة لاختبار BI 690517 للتأكد من فعاليته في زيادة حماية الكلى، وكذلك لتقليل الآثار الجانبية الرئيسية التي حدت من استخدام العوامل المثبطة للألدوستيرون. كان التأكد من وجود مثبط SGLT2 للمشاركين ميزة تصميمية مهمة».
بدأت التجربة في فبراير 2022 وانتهت في يوليو 2023. شخصت إصابة جميع المسجلين في التجربة، البالغ عددهم 714 شخصًا، بشكل رسمي بأمراض الكلى واختيروا بصورة عشوائية للعلاج الأولي لمدة ثمانية أسابيع من «إمباغليفلوزين» أو دواء وهمي. بعد ذلك، تم تعيين 586 مشاركاً بشكل عشوائي لتلقي إما BI 690517 بجرعة يومية إما 3 ملغ، أو 10 ملغ، أو 20 ملغ، أو دواء وهمي مطابق، لمدة 14 أسبوعاً.
كان مقياس الفعالية هو تقليل بيلة الألبومين. حدث انخفاض ذو معنى سريرياً في مستويات بيلة الألبومين (30% أو أكثر) لدى نصف المشاركين الذين تم اختيارهم بصورة عشوائية لتلقي BI 690517 وحده. شوهدت ذروة الاستجابة بجرعات 10 ملغ. حقق عدد أكبر بكثير من المشاركين، 70%، الذين تلقوا كلاً من BI 609517 وempagliflozin، انخفاضاً ملحوظاً سريرياً في بيلة الألبومين.
في الدراسة، ارتبط BI 690517 أيضاً بمعدلات أعلى من فرط بوتاسيوم الدم، مقارنة بالعلاج الوهمي، لكن معظم الحالات لم تتطلب تدخلاً طبياً، كما كتب الباحثون. في مراقبة التأثيرات الواضحة لدواء إمباجليفلوزين على فرط بوتاسيوم الدم، لاحظوا أن «حجم انخفاض البوتاسيوم بواسطة إمباغليفلوزين يتماشى مع التحليلات التلوية التي تم الإبلاغ عنها مؤخراً والتي تشمل ما يقرب من 50 ألف مشارك».
أوضحت تاتل أن هذا الاكتشاف سيشكل أساسًا للمرحلة الثالثة من التجارب السريرية لاختبار الدواء المرشح على 11 ألف مريض مشارك في جميع أنحاء العالم.
وأكدت «نعتقد أن هذه نتائج عالية التأثير. ذلك أن خمسة وسبعين بالمائة من جميع الأشخاص، الذين يخضعون لغسيل الكلى، يعانون من مرض السكري أو مرض الكلى الناتج عن ارتفاع ضغط الدم. وهذه العوامل، إذا تمكنا من الحصول عليها بشكل صحيح والكشف عنها في مرحلة يمكن علاجها، قد تجعل غسيل الكلى أمرًا عفا عليه الزمن تقريباً. وهذا في متناول اليد».
وتختم تاتل: «لقد عرفنا، منذ عدة عقود، أن الألدوستيرون هو المحرك الرئيسي للالتهابات والتليف في الكلى وأيضاً في القلب. وكان من الصعب للغاية استهدافه علاجياً». وهو ما ساعدت هذه الدراسة في تحقيقه.
